Correction of cognitive deficits in mouse models of Down syndrome by a pharmacological inhibitor of DYRK1A
| العنوان: | Correction of cognitive deficits in mouse models of Down syndrome by a pharmacological inhibitor of DYRK1A |
|---|---|
| المؤلفون: | Yann Herault, Antigoni Manousopoulou, Arnaud Duchon, Emmanuelle Limanton, Laurent Meijer, Benoit Villiers, Thu Lan Nguyen, Meltem Karatas, Nadège Loaëc, Anna E. Mechling, Guillaume Pani, Jean Pierre Bazureau, Laura-Adela Harsan, François Carreaux, Spiros D. Garbis |
| المساهمون: | Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ManRos Therapeutics, University of Southampton, Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (ICube), Institut National des Sciences Appliquées - Strasbourg (INSA Strasbourg), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale du Génie de l'Eau et de l'Environnement de Strasbourg (ENGEES)-Réseau nanophotonique et optique, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Matériaux et nanosciences d'Alsace (FMNGE), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Institut des Sciences Chimiques de Rennes (ISCR), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Fonds Unique Interministériel, Conseil Régional de Bretagne, Fondation Jérôme Lejeune, Seventh Framework Programme, ANR-10-IDEX-0002-02, Agence Nationale de la RechercheANR-10-IDEX-0002-02, ANR-10-LABX-0030-INRT, ANR-10-INBS-07 PHENOMIN, CIFRE, ANR-10-IDEX-0002,UNISTRA,Par-delà les frontières, l'Université de Strasbourg(2010), ANR-10-INBS-0007,PHENOMIN,INFRASTRUCTURE NATIONALE EN PHENOGENOMIQUE SOURIS(2010), École Nationale du Génie de l'Eau et de l'Environnement de Strasbourg (ENGEES)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National des Sciences Appliquées - Strasbourg (INSA Strasbourg), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et Nanosciences Grand-Est (MNGE), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Réseau nanophotonique et optique, Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes (UR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Jonchère, Laurent, Initiative d'excellence - Par-delà les frontières, l'Université de Strasbourg - - UNISTRA2010 - ANR-10-IDEX-0002 - IDEX - VALID, Infrastructures - INFRASTRUCTURE NATIONALE EN PHENOGENOMIQUE SOURIS - - PHENOMIN2010 - ANR-10-INBS-0007 - INBS - VALID |
| المصدر: | Disease Models & Mechanisms Disease Models & Mechanisms, Cambridge Company of Biologists, 2018, 11 (9), pp.dmm035634. ⟨10.1242/dmm.035634⟩ Disease Models & Mechanisms, 2018, 11 (9), pp.dmm035634. ⟨10.1242/dmm.035634⟩ Disease Models & Mechanisms, Vol 11, Iss 9 (2018) |
| بيانات النشر: | HAL CCSD, 2018. |
| سنة النشر: | 2018 |
| مصطلحات موضوعية: | 0301 basic medicine, Proteomics, Cytoplasm, DYRK1A, Down syndrome, Medicine (miscellaneous), lcsh:Medicine, Synapse, Mice, 0302 clinical medicine, Immunology and Microbiology (miscellaneous), [CHIM] Chemical Sciences, Phosphorylation, Cytoskeleton, Mice, Inbred BALB C, medicine.diagnostic_test, Leucettine, Imidazoles, Brain, Cognition, Synapsin, Protein-Tyrosine Kinases, Magnetic Resonance Imaging, Protein Binding, Research Article, lcsh:RB1-214, Synapsin I, Neuroscience (miscellaneous), Dioxoles, Protein Serine-Threonine Kinases, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, 03 medical and health sciences, medicine, lcsh:Pathology, Animals, [CHIM]Chemical Sciences, Cognitive Dysfunction, Amino Acid Sequence, RNA, Messenger, Protein Kinase Inhibitors, Recognition memory, Kinase inhibitor, business.industry, lcsh:R, medicine.disease, Synapsins, Mice, Inbred C57BL, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Synapses, Biocatalysis, Nerve Net, Functional magnetic resonance imaging, business, Neuroscience, 030217 neurology & neurosurgery |
| الوصف: | Growing evidence supports the implication of DYRK1A in the development of cognitive deficits seen in Down syndrome (DS) and Alzheimer's disease (AD). We here demonstrate that pharmacological inhibition of brain DYRK1A is able to correct recognition memory deficits in three DS mouse models with increasing genetic complexity [Tg(Dyrk1a), Ts65Dn, Dp1Yey], all expressing an extra copy of Dyrk1a. Overexpressed DYRK1A accumulates in the cytoplasm and at the synapse. Treatment of the three DS models with the pharmacological DYRK1A inhibitor leucettine L41 leads to normalization of DYRK1A activity and corrects the novel object cognitive impairment observed in these models. Brain functional magnetic resonance imaging reveals that this cognitive improvement is paralleled by functional connectivity remodelling of core brain areas involved in learning/memory processes. The impact of Dyrk1a trisomy and L41 treatment on brain phosphoproteins was investigated by a quantitative phosphoproteomics method, revealing the implication of synaptic (synapsin 1) and cytoskeletal components involved in synaptic response and axonal organization. These results encourage the development of DYRK1A inhibitors as drug candidates to treat cognitive deficits associated with DS and AD. Summary: Normalization of DYRK1A kinase activity can be achieved in three different mouse models of Down syndrome with pharmacological inhibitors of DYRK1A, leading to correction of recognition memory deficits. |
| وصف الملف: | application/pdf; text |
| اللغة: | English |
| تدمد: | 1754-8403 1754-8411 |
| URL الوصول: | https://explore.openaire.eu/search/publication?articleId=doi_dedup___::009aa029ff8525fa66cca2c0d421ef72 https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01862465/file/dmm035634.full.pdf |
| حقوق: | OPEN |
| رقم الأكسشن: | edsair.doi.dedup.....009aa029ff8525fa66cca2c0d421ef72 |
| قاعدة البيانات: | OpenAIRE |
| تدمد: | 17548403 17548411 |
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