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Macrophages are heterogeneous cell mediators, which play a crucial role in inflammation. A chemical molecule ABX has been developed by the private company ABIVAX and is currently undergoing phase II clinical trials (ulcerative colitis, rheumatoid arthritis). In collaboration with the CNRS, it has been observed that drug ABX is a potent anti-inflammatory drug able to specifically induce the overexpression of the miR-124, described for its anti-inflammatory properties. The aim of my PhD project was to characterize in vitro the phenotypic modulations and molecular mechanisms involved by drug ABX, on Human Monocyte-Derived Macrophages (Hu MDM) of healthy donors in an inflammatory context, and pretreated with drug ABX versus control. The data obtained on six Hu MDM show on the one hand, a significant decrease in the membrane receptors of the M1 phenotype (CD86, CD274) and on the other hand, a significant decrease in the factors involved in the TLR4 signaling pathway (p65/RelA, IkBζ/NFKBIZ, TRAF6). In addition, the secretory profile shows a significant decrease of a set of pro-inflammatory proteins such as cytokines (IL-6, TNFα, IL-1β), proteins involved in cell adhesion and leukocyte recruitment (ICAM-1, CXCL1), as well as the chemokine responsible for the infiltration of macrophages (MCP-1/ CCL2). Remarkably, the data obtained with 14 Hu MDM, show a significant overexpression of micro-RNA 124 of 3.4 times that of the DMSO control. All of these data suggest that drug ABX limits excessive inflammation and could play a role in the control of cellular homeostasis. The overexpression of miR-124 is consistent with in vitro data obtained with T CD4 lymphocyte and human PBMC data, as well as clinical data from ulcerative colitis patients. For the first time, the laboratory identifies the immunomodulatory potential of drug ABX in inflammation. By inducing specific overexpression of miR-124, drug ABX attenuates the pro-inflammatory profile of macrophages by a negative feedback loop of the TLR4/NF-kB signaling. MiR-124 potentiates the homeostatic effect of drug ABX. This new chemical molecule ABX could represent a new therapeutic perspective, in order to rebalance some mediators involved in innate and adaptive immunity.; Les macrophages sont des médiateurs cellulaires hétérogènes, dont le rôle est crucial dans l’inflammation. Une molécule chimique ABX a été développée par la société privée ABIVAX et fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase II (colite ulcéreuse, polyarthrite rhumatoïde). En collaboration avec le CNRS, il a été observé que cette drogue ABX est un puissant anti-inflammatoire capable d’induire spécifiquement la surexpression du miR-124, décrit pour ses propriétés anti-inflammatoires. L’objectif de mon projet de thèse a été de caractériser in vitro, les modulations phénotypiques et les mécanismes moléculaires mis en jeu par la drogue ABX, sur des macrophages humains dérivés de monocytes (Hu MDM) de donneurs sains dans un contexte inflammatoire, et prétraités par la drogue ABX versus contrôle. Les données obtenues sur 6 Hu MDM montrent d’une part, une diminution significative des récepteurs membranaires du phénotype M1 (CD86, CD274), et d’autre part, une diminution significative des facteurs impliqués dans la voie de signalisation du TLR4 (p65/RelA, IkBζ/NFKBIZ, TRAF6). De plus l’analyse du profil sécrétoire montre une diminution significative d’un ensemble de protéines pro-inflammatoires, à savoir : des cytokines (IL-6, TNFα, IL-1β), des protéines impliquées dans l’adhésion cellulaires et le recrutement des leucocytes (ICAM-1, CXCL1), ainsi que la chimiokine responsable de l’infiltration des macrophages (MCP-1/ CCL2). Fait remarquable, les données obtenues avec 14 HuMDM, montrent une surexpression significative du micro-ARN 124 de 3,4 fois par rapport au contrôle. Somme toute, l’ensemble de ces données suggère que la drogue ABX, limite l’excès d’inflammation, et jouerait un rôle dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire. La surexpression du miR-124 est en concordance avec les données obtenues in vitro sur les lymphocytes T CD4 et les PBMC humains, mais également avec les données cliniques obtenues avec des patients atteints de colite ulcéreuse. Finalement, le laboratoire identifie, pour la première fois le potentiel immunorégulateur de la drogue ABX dans l’inflammation. En induisant la surexpression spécifique du miR-124, la drogue ABX, atténue le profil pro-inflammatoire des macrophages par un rétrocontrôle négatif de la voie TLR4/NF-kB. Le miR-124 potentialise l’effet homéostatique de la drogue ABX. Cette nouvelle molécule chimique ABX pourrait représenter une nouvelle perspective thérapeutique, visant à rééquilibrer certains médiateurs impliqués dans l’immunité innée et adaptative. |
