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Exploring the genesis and specificity of serum antibody binding
| العنوان: | Exploring the genesis and specificity of serum antibody binding |
|---|---|
| عناروين إضافية: | mathematical modeling and data analysis of antibody-peptide reactivity data |
| بيانات النشر: | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I 2013-01-17 |
| تفاصيل مُضافة: | Or-Guil, Michal Klipp, Edda Sawitzki, Birgit Greiff, Victor |
| نوع الوثيقة: | Electronic Resource |
| مستخلص: | Humorale Immunantworten gehen einher mit der Veränderung der Zusammensetzung und der Konzentration des Antikörper (AK)-Repertoires. Signalintensitäts-basierte AK-Bindungsprofile (ABP), gemessen mit Zufallspeptidmikroarrays, versuchen diese Veränderungen zu detektieren, um sie für serologische Diagnostik nutzbar zu machen. Gegenstand dieser Arbeit ist die Analyse des Einflusses des AK-Repertoires auf ABP mittels eines mathematischen Modells für AK-Peptidbindung. Das Modell basiert auf dem MWG und beinhaltet als Parameter (i) AK- und Peptidsequenzen sowie (ii) AK-Konzentrationen. Die Affinität simulierter monoklonaler AK hängt nichtlinear von den Aminosäurepositionen in den Peptidsequenzen ab. Das Modell wurde mathematisch analysiert und in silico implementiert. Simulationen ergaben, dass ABP von Mischungen hochdiverser, zufällig generierter AK-Sequenzen, welche nicht durch wenige AK konzentrationsdominiert sind, genannt ideale Mischungen, linear ausschließlich mit Hilfe der Aminosäurezusammensetzung der Peptidbibliothek vorhergesagt werden können. Dieser Zusammenhang führte zu der Formulierung eines linearen Regressionsmodells, aus welchem Aminosäure-assoziierte Gewichte (AAWS) hervorgehen, welche eine kompakte, verlustfreie Abbildung von ABP idealer Mischungen darstellen. Für niedrig-diverse Mischungen ist die Vorhersagekraft des Regressionsmodells eingeschränkt. Die in vitro-Relevanz der mathematisch vorhergesagten Ensembleeigenschaften von AK-Mischungen wurde durch Inkubationen monoklonaler AK und Serum-AK mit derselben Peptidbibliothek bestätigt. Diese Arbeit zeigt, dass Kenntnisse über die Zusammensetzung einer polyklonalen Mischung essentiell für die Interpretation von ABP in Bezug auf serologische Diagnostik und Epitopkartierung sind. Die Spezifität und damit auch die Klassifizierbarkeit von ABP ist sowohl eine Funktion der untersuchten AK-Mischung als auch technologischer Faktoren. Humoral immune responses are associated with changes of both the composition and the concentration of serum antibodies. Signal intensity- based antibody binding profiles (ABP) measured with random-sequence peptide microarrays attempt to capture these changes to render them applicable to serological diagnostics. In this work, the antibody repertoire’s impact on ABP is studied. This model is based on the law of mass action and incorporates as parameters (i) antibody and peptide sequences and (ii) antibody concentrations. The binding affinity of simulated monoclonal antibodies depends non-linearly on amino acid positions in the peptide sequences. The model was both mathematically analyzed and implemented in silico. Mathematical analysis and simulations predicted that mixtures of highly diverse random antibodies which are not dominated concentration-wise by few antibodies, termed unbiased mixtures, could be linearly predicted based only on the amino acid composition of the peptide library used. This linear relationship led to the formulation of a linear regression model of which amino acid associated-weights (AAWS) emerge as a compact, lossless representation of unbiased mixtures’ ABP. For lowly diverse antibody mixtures, this linear regression model breaks down. In order to test the in vitro relevance of the mathematically predicted ensemble properties of antibody mixtures, monoclonal and serum antibodies were incubated with the same peptide library. In conclusion, this work shows that serum antibody ensemble properties impact the genesis of ABP measured with random-sequence peptide microarrays. This thesis indicates that a knowledge of both a polyclonal mixture’s diversity and composition is essential for the interpretation of ABP with respect to both serological diagnostics and B-cell epitope mapping. Specificity, and thus classifiability, of serum ABP is a function of both the investigated antibody mixtures and technological features. |
| مصطلحات الفهرس: | Mathematische Modellierung, Systemimmunologie, Theoretische Immunologie, Antikörperprofiling, Serologische Diagnostik, Ensemble-Eigenschaften, mathematical modeling, serological diagnostics, antibody profiling, systems immunology, theoretical immunology, ensemble properties, 570 Biologie, 32 Biologie, XD 3100, ddc:570, doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| URL: | |
| الإتاحة: | Open access content. Open access content Namensnennung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/de |
| ملاحظة: | application/pdf English |
| أرقام أخرى: | FBU oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17307 urn:nbn:de:kobv:11-100206822 BV040690983 1363249839 |
| المصدر المساهم: | BIBLIOTHEK DER HUMBOLDT-UNIVERSITAT BER From OAIster®, provided by the OCLC Cooperative. |
| رقم الأكسشن: | edsoai.on1363249839 |
| قاعدة البيانات: | OAIster |
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