رسالة جامعية
Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia
| العنوان: | Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia |
|---|---|
| المؤلفون: | Uribesalgo Micàs, Iris |
| المساهمون: | University/Department: Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| مرشدي الرسالة: | Di Croce, Luciano |
| المصدر: | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| بيانات النشر: | Universitat Pompeu Fabra, 2010. |
| سنة النشر: | 2010 |
| وصف مادي: | 216 p. |
| Original Identifier: | B. 26246-2011 |
| مصطلحات موضوعية: | c-Myc, Retinoic acid receptor alpha (RARα), Vitamin D, p21-activated kinase 2 (Pak2), PML-RARα, Retinoic acid, Transducció de senyal, Regulació gènica, Diferenciació cel·lular, Leucèmia, Càncer |
| Time: | 616.4 |
| الوصف: | The c-Myc transcription factor is a key player in cell homeostasis, being commonly deregulated in human carcinogenesis. In this PhD thesis we have addressed the question how regulatory mechanisms restrain the oncogenic activity of c-Myc and its impact on cell differentiation. In the first half, we report that PML promotes destabilization of c-Myc protein and re-activation of c-Myc-repressed target genes. The consequent re-expression of the cell cycle inhibitor CDKN1A/p21 mediates differentiation of leukemic cells. In the second half of the thesis we identified a novel mechanism of gene regulation by c-Myc, which is mediated through its interaction with DNA-bound RARα. In undifferentiated cells, c-Myc/Max dimers cooperate with RARα in the repression of genes required for differentiation. Upon phosphorylation of c-Myc by the previously identified Pak2, the complex switches from a repressive to an activating function by releasing Max and recruiting transcriptional coactivators. These findings add a new and at least partially Max-independent mechanism for transcriptional regulation by c-Myc and also discover an unexpected function of c-Myc in inhibiting and promoting cellular differentiation. Taken together, our results describe two new mechanisms that counteract the oncogenic activity of c-Myc. Both PML and Pak2 can be considered as tumor suppressors since they modulate c-Myc function in a way that ultimately promotes differentiation of leukemic cells. This knowledge provides the basis for novel approaches to be exploited for the development of c-Myc-targeted therapies. |
| الوصف (مترجم): | El factor de transcripció c-Myc juga un paper clau en l’homeòstasi cel·lular, essent freqüentment desregulat en la carcinogènesi humana. En aquesta tesi s’ha estudiat com diferents mecanismes reguladors poden frenar l’activitat oncogènica de c-Myc i el subsegüent impacte en la diferenciació cel·lular. A la primera meitat de la tesi, es demostra que PML promou la desestabilització de la proteïna c-Myc i, en conseqüència, la reactivació dels genes diana reprimits per c-Myc. Entre aquests gens diana es troba l’inhibidor del cicle cel·lular CDKN1A/p21, la reexpressió del qual provoca la diferenciació de cèl·lules leucèmiques induïda per PML. En la segona meitat, s’identifica un nou mecanisme de regulació transcripcional per part de c-Myc a través de la interacció amb RARα, el qual està unit a l’ADN. En cèl·lules indiferenciades, els dimers c-Myc/Max cooperen amb RARα en la repressió de gens essencials per a la diferenciació. Un cop c-Myc és fosforil·lat per la kinasa Pak2, el complex de c-Myc amb RARα esdevé activador mitjançant la pèrdua de Max i el reclutament de coactivadors transcripcionals. Aquest descobriment suposa un nou mecanisme mitjançant el qual c-Myc pot exercicir la regulació gènica almenys en part independentment de Max, i també revela una funció desconeguda de c-Myc en la inhibició i promoció de la diferenciació cel·lular. En conjunt, aquests resultats descriuen dos nous mecanismes que contrarestren l’activitat oncogènica de c-Myc. PML i Pak2 poden ser considerats supressors de tumors ja que modulen la funció de c-Myc per a promoure la diferenciació de les cèl·lules leucèmiques. Aquests descobriments poden utilitzar-se com a base pel desenvolupament de noves teràpies anti-tumorals que tinguin com a diana la proteïna c-Myc. Programa de doctorat en Biomedicina |
| نوع الوثيقة: | Dissertation/Thesis |
| وصف الملف: | application/pdf |
| اللغة: | English |
| ردمك: | 978-84-694-6208-9 84-694-6208-3 |
| URL الوصول: | http://hdl.handle.net/10803/31972 |
| حقوق: | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
| رقم الأكسشن: | edstdx.10803.31972 |
| قاعدة البيانات: | TDX |
| ردمك: | 9788469462089 8469462083 |
|---|