Determinades situacions patològiques en el cervell així com estímuls inflamatoris provoquen un augment en l’expressió de la COX-2. En el context de la isquèmia cerebral, l’augment en l’expressió de la COX-2 està relacionada amb efectes perjudicials. Les cèl•lules del sistema nerviós central (SNC) disposen de sistemes de reconeixement que els permeten detectar i reconèixer agents infecciosos i iniciar una resposta immune per a fer front a una intrusió. Els astròcits expressen receptors tipus Toll-Like, responen als agonistes d’aquests receptors amb l'alliberació de molècules, i són capaços de modular la resposta immune innata. Els astròcits tenen una ubicació estratègica a la interfase entre els vasos sanguinis i el parènquima cerebral, participant així en la funció de la BHE, en la regulació del flux sanguini cerebral, mitjançant l'alliberament de mediadors vasoactius i expressant molècules implicades en la patogènesi d'algunes malalties autoimmunes que afecten la permeabilitat de la BHE. A més, els astròcits formen una intricada xarxa intercomunicativa amb altres cèl•lules nervioses. La senyalització iniciada en els astròcits pot afectar la funció sinàptica cerebral, i tenir un gran impacte en la unitat neurovascular. En aquesta tesi ens hem plantejat l’ objectiu d’esbrinar les vies de senyalització intracel•lular i els mediadors inflamatoris que participen en la resposta dels astròcits a l’activació dels receptors d’immunitat innata, concretament TLR-4, i determinar el paper de la Cox-2 astroglial en la resposta inflamatòria induïda per aquest receptor. L’activació de TLR-4 indueix en els astròcits senyalització a través de NFκB, les vies MAPK i JAK1/STAT1, que al seu torn regulen l'expressió d'una àmplia gamma de molècules proinflamatòries. Malgrat que el LPS no sembla induir IFN-β en els astròcits, sí que promou l'activació JAK1/STAT1 de manera independent de MyD88, i STAT1 pot regular negativament l'expressió de gens que s'indueixen a través de la via MyD88. Aquests resultats mostren l’activació d’una complexa xarxa de senyalització iniciada per l’activació del receptor TLR-4 en astròcits. Les cèl•lules astroglials són sensibles a la immunitat innata, desencadenant una resposta específica del tipus cel•lular i generant un ambient pro-inflamatòri que podria afectar la resposta o viabilitat de les cèl•lules circumdants. El LPS augmenta l’expressió de la COX-2 en astròcits, i també provoca un augment en la producció i alliberació de prostanoïds dependent de l'expressió de la COX-2. El paper clau de la Cox-2 en la producció de prostanoids després de LPS i l'evidència que la manca de l’enzim Cox-2 exacerba l'expressió de diversos mediadors inflamatoris. Aquest efecte es deu, almenys en part, a la manca de mecanismes naturals de regulació negativa induïts per la PGE2. Els mecanismes de retroalimentació d'aquest tipus podrien estar implicats en la resolució natural del procés inflamatori.
الوصف (مترجم):
Brain pathological conditions and pro-inflammatory stimuli induce cyclooxygenase-2 (Cox-2). Cox-2 is regarded as an inflammatory mediator but Cox-2 deficiency exaggerates the cerebral inflammatory response to lipopolysaccharide (LPS). Here we investigate the role of Cox-2 in LPS-induced prostanoids and inflammation in glia. Intracerebral administration of LPS in rodents induced Cox-2 mainly in astroglia and microglia, while Cox-1 expression was constitutive and predominant in microglia, and it did not increase after LPS. In cultured astrocytes, LPS induced Cox-2 and microsomal prostaglandin-E2 (PGE2) synthase-1 expression. Cox-2 fully mediated LPS-induced production of PGE2 and other prostanoids, as demonstrated in Cox-2-deficient cells and using Cox inhibitors. However, Cox-2-deficient astrocytes produced more TNF-alpha and other inflammatory mediators after LPS than the corresponding wild-type cells. Treatment with PGE2 prevented the exacerbated production of TNF-alpha after LPS in Cox-2 KO cells, and an EP4 agonist also attenuated LPS-induced TNF-alpha, supporting that PGE2/EP4 exerted selective feedback regulatory functions. However, Cox-2 inhibitor NS-398 only caused a very mild increase in LPS-induced TNF-alpha in wild-type astrocytes. This difference might be due to certain Cox-2-independent actions of NS-398 since it decreased TNF-alpha in Cox-2 KO cells, and enhanced the reduction of TNFalpha induced by treatment with PGE2. Therefore, Cox-2 deficiency exacerbates LPS-induced TNF-alpha by preventing a natural negative feedback regulation mediated by the Cox-2/PGE2/EP4 axis. In addition to this effect, NS-398 exerts Cox-2-independent actions becoming apparent in the absence of Cox-2 or in the presence of PGE2. The balance between these different effects determines how Cox-2 inhibition modulates inflammatory responses in astrocytes.
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
