Mirando la base de datos de la FDA, se observa que casi 60% de los fármacos formados por moléculas pequeñas contienen al mínimo un heterociclo nitrogenado. Además, en muchos de los casos, se puede encontrar un estereocentro (terciario o cuaternario) en el carbono en la posición α al nitrógeno. Una de las maneras de obtener este tipo de compuestos es por una adición nucleofílica enantioselectiva de reactivos organometalicos a iminas cíclicas, lo cual se supone un gran desafío por la baja reactividad del carbono azometínico. En esta Tesis, se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de alquinos terminales a iminas cíclicas de tipo 2,2-dióxido benzoxatiazinas. La reacción fue catalizada por un complejo formado por Me2Zn y el ligando (R)-VAPOL, obteniendo las aminas propargílicas quirales correspondientes con rendimientos altos (hasta 93%) y buenos excesos enantioméricos (hasta 87%). Estos resultados no fueron suficientemente satisfactorios y se quería evitar el uso de un ligando caro como (R)-VAPOL, por lo tanto se estudió la misma reacción bajo diferentes condiciones de reacción. El uso de (S)-bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)(pirrolidin-2-il)metanol, un ligando más barato, en el complejo con Me2Zn permitió la síntesis de las aminas propargílicas quirales correspondientes con rendimientos altos (hasta 97%) y enantioselectividades más elevadas (hasta 97% ee). Se pudo llevar a cabo varias transformaciones sintéticas de los productos finales, como la reducción del triple enlace y la desprotección de la amina, manteniendo la pureza óptica, demostrando la versatilidad sintética de estos compuestos. Las dibenzo[b,f][1,4]oxazepinas son otro tipo de iminas cíclicas interesantes. Estas iminas se usaron en el estudio de la alquilación enantioselectiva con Et2Zn, catalizado por un complejo de (R)-VAPOL-Zn(II). Se obtuvo los derivados quirales de 11-etil-10,11dihidrobenzo[b,f][1,4]oxazepina con buenos rendimientos (25-76%) y enantioselectividades moderadas (34-70% ee). La reacción enantioselectiva de aza-Reformatsky de iminas cíclicas es otra manera de obtener heterociclos nitrogenados quirales. En esta Tesis se describe el primer ejemplo de esta reacción, usando aldiminas y cetiminas cíclicas derivadas de 2,2-dióxido benzoxatiazinas, para la síntesis de β-amino esteres quirales. Para la reacción, se usó un ligando de tipo prolinol diarílico comercial como ligando, Me2Zn como fuente de Zn y iodoacetato de etilo como reactivo bajo una atmosfera de aire, obteniendo los productos correspondientes con rendimientos (70-99%) y enantioselectividades excelentes (79-99% ee). Además, se pudo usar N-sulfonil ketiminas de cinco miembros como electrófilos, resultando en buenas enantioselectividades (70-85% ee). También se pudo llevar a cabo varias transformaciones sintéticas de los β-amino esteres quirales , obteniendo γ-amino alcoholes, γ-amino acidos y β-lactamas, manteniendo la pureza óptica. Cambiando el ligando a otro ligando de tipo prolinol diarílico, se pudo llevar a cabo la reacción de aza-Reformatsky de dibenzo[b,f][1,4]oxazepinas bajo condiciones de reacción similares, obteniendo derivados de 2-acetato de etilo de 10,11-dihidrobenzo[b,f][1,4]oxazepina-11-il con rendimientos excelentes y enantioselectividades elevadas (hasta 98% y 94% ee). También en este caso se pudo llevar a cabo varias transformaciones sintéticas de los β-amino esteres quirales manteniendo la pureza óptica. Finalmente, se aplicaron las condiciones de reacción de alquinilación y aza-Reformatsky a quinoxalinonas y benzoxazinonas, dos tipos de iminas cíclicas interesantes. Sin embargo, no se observaron los productos esperados, sino que los productos generados eran los derivados de una reacción de N-alquilación con el reactivo de alquilzinc con buenos rendimientos (hasta 84%). Esta reacción se puede considerar como una reacción umpolung. Con las benzoxazinonas se pudo obtener 1,4-dihidrobenzoxazinas-2-onas multisustituidas con un carbono cuaternario mediante una reacción de “one-pot” de N-alquilación/C-alquilación con buenos rendimientos (hasta 72%).
الوصف (مترجم):
Looking to the FDA database it can be noticed that nearly 60% of unique small-molecule drugs contain minimum one nitrogen heterocycle, and in many cases bearing a stereocenter (tertiary and quaternary) in the α-carbon, which proofs the structural significance of the nitrogen heterocycle. One way to obtain these kind of compounds is through the nucleophilic enantioselective addition of organometallic reagents to cyclic imines, which is a challenge due to the low reactivity of the azomethine carbon. In this Thesis the enantioselective addition of terminal alkynes to cyclic benzoxathiazine 2,2-dioxides has been studied. This reaction was catalysed by a metal complex formed by Me2Zn and (R)-VAPOL, obtaining the corresponding chiral propargylic sulfamidates with high yields (up to 93%) and good enantiomeric excesses (up to 87%). Not happy with these results and with the use of an expensive chiral ligand [(R)-VAPOL], the same reaction was studied under different reaction conditions. The use of (S)-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)(pyrrolidin-2-yl)methanol as a cheaper solution for the expensive (R)-VAPOL in the metal complex with Me2Zn, permitted the synthesis of the corresponding chiral propargylic sulfamidates with high yields (up to 97%) and increased enantioselectivities (up to 97% ee). Various synthetic transformations of the final products could be performed, such as the reduction of the triple bond and the deprotection of the amine, without loss of optical purity, demonstrating the synthetic usefulness of these compounds. Dibenzo[b,f][1,4]oxazepines are another, interesting, class of cyclic imines. These imines were used in the study of an enantioselective alkylation with Et2Zn catalysed by a (R)-VAPOL-Zn(II) complex. The corresponding 11-ethyl-10,11dihydrobenzo[b,f][1,4]oxazepine derivates were obtained with good yields (25-76%) and moderate enantioselectivities (34-70% ee). The enantioselective aza-Reformatsky reaction of cyclic imines is another way to obtain chiral nitrogen heterocycles. In this Thesis, the first example of this reaction has been described, using cyclic aldimines and ketimines, derived from benzoxathiazine 2,2-dioxide, for the synthesis of chiral β-amino esters. For the reaction, a readily available diaryl prolinol was used as ligand, Me2Zn as zinc source and ethyl iodoacetate as reagent in the presence of air atmosphere, obtaining the corresponding products in excellent yields (70-99%) and excellent enantioselectivities (79-99% ee). Furthermore, five-membered N-sulfonyl ketimines were used as electrophiles leading to good enantiomeric excesseses (70-85% ee). Moreover, several synthetic transformations were performed with the chiral β-amino esters, obtaining γ-amino alcohols, γ-amino acids and β-lactams, without loss of optical purity. By changing the ligand, similar reaction conditions could be used in the aza-Reformatsky reaction of dibenzo[b,f][1,4]oxazepines, obtaining chiral ethyl 2-(10,11-dihydrobenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-yl)acetate derivates with excellent yields and high enantioselectivities (up to 98% yield and 94% ee). Again, different transformations were carried out with the corresponding chiral β-amino esters, preserving in all cases the optical purity. Finally, quinoxalinones and benzoxazinones, two interesting types of cyclic imines, were applied in the alkynylation and aza-Reformatsky reaction. However, the expected products were not observed, but those products generated in a nucleophilic N-alkylation reaction with the organozinc reagents with good yields (up to 84%). This reaction can be considered as an umpolung reaction. With the benzoxazinones, the synthesis of multisubstituted 1,4-dihydrobenzoxazines-2-ones bearing a quaternary carbon atom was obtained via a one-pot N-alkylation/C-alkylation reactions with good yields (up to 72%).
