Efectos de los inhibidores de PDE4 en la remodelación celular de modelos in vitro de Fibrosis Pulmonar Idiopática y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica severa
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Efectos de los inhibidores de PDE4 en la remodelación celular de modelos in vitro de Fibrosis Pulmonar Idiopática y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica severa
La enzima PDE4 se ha visto involucrada en las enfermedades crónicas respiratorias. Además, se ha visto que otras enzimas involucradas en inflamación, como la PDE5 en FPI, o en la migración celular y resistencia a corticosteroides, como PI3Kδ en EPOC, ejercen un papel importante en la gravedad y proceso molecular de la enfermedad. Actualmente, roflumilast, un inhibidor de PDE4, ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con EPOC que poseen un historial de exacerbaciones aguadas. El papel de este inhibidor sobre las células involucradas en la FPI y en EPOC severa no ha sido estudiado. Recientemente, se demostrado que la combinación de inhibidores PDE4 y PDE5, disminuye el perfil fibrótico pulmonar en fibroblastos. Pero su efecto en las demás células envueltas en la FPI no ha sido estudiado. Además, la combinación de inhibidores PDE4 con PI3Kδ, ha demostrado mejorar el perfil de liberación de la elastasa neutrofílica en donantes sanos. Este hecho, no ha sido estudiado en pacientes con EPOC severa. Así pues y, en base a trabajos anteriores, las hipótesis de esta tesis se han basado en que la combinación de inhibidores PDE4 y PDE5, en modelos FPI y, inhibidores PDE4 y PI3Kδ, en EPOC severa puede mejor el perfil inflamatorio y molecular asociado a dichas patologías. Así mismo, se analizó la respuesta al tratamiento con RNO, un inhibidor de PDE4, sildenafilo, un inhibidor de PDE5 y CAL-101, un inhibidor de PI3Kδ en células implicadas en dichas enfermedades. Los resultados obtenidos mostraron como la combinación de los inhibidores de PDE4 y PDE5 en FPI y, PI3Kδ en EPOC, tenían un efecto aditivo beneficioso que mejoraba el perfil patológico y molecular de las enfermedades.
الوصف (مترجم):
PDE4 enzyme is involved in chronic respiratory diseases. Other diseases are involved in the inflammation process too, such as PDE5 in IPF, or in the cellular chemotaxis and corticoid resistence, such as PI3Kδ in COPD. Nowadays, roflumilast, a PDE4 inhibitors, has been approved to treat COPD patients. The role of this inhibitor on cells involved in IPF and severe COPD have not studied yet. A study has been shown that the combination of PDE4 and PDE5 inhibitors decreases the fibrotic profile in lung fibroblasts. Furthermore, the combination of PDE4 inhibitors and PI3Kδ has been demostrated to inhibit the release of neutrophil elastase in neutrophils isolated from blood of healthy donnors. In this work, it has been studied the effects of the combination of roflumilast with sildenafil (a PDE5 inhibitor) in IPF and, with PI3Kδ in severe COPD.
